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Investigadores del CSHL demuestran la eficacia de la terapia antisentido para la Atrofia Muscular Espinal.

Oligonucleótidos antisentido liberados en la médula espinal de ratones adultos y neonatales, ofrecen una liberación a largo plazo de los síntomas de la enfermedad.

Cold Spring Harbor, N.Y. – La devastadora y actualmente incurable enfermedad Neurona-Motora Atrofia Muscular Espinal (AME), puedes ser próximamente tratada con pequeñas piezas químicamente modificadas de ARN llamados Oligonucleótidos Antisentido (ASOs).

Científicos del Laboratorio Cold Harbor Srping y la farmacéutica ISIS, cuya sede se encuentra en California, han reversado satisfactóriamente los síntomas de la AME tipo III, una forma relativamente “leve” de la enfermedad, en ratones a los cuales se les introdujo un ASO dentro de su Médula Espinal. Los ASO, reparan el error molecular subyacente a la AME, redireccionando un proceso de edición celular llamado “Splicing” (Corte y Empalme) Alternativo.

“La verificación de la eficacia de ASO en modelos animales,  es un paso pre-clínico crucial antes de que esta estrategia pueda ser aplicada a pacientes con AME”, dijo el Profesor del CSHL Ph.D. Adrian Krainer, “Estamos demostrando satisfacóriamentte la eficacia de esta terapia en el sistema nervioso de ratones. Aunque los ratones solo tienen los sintomas mas leves de la AME tipo III, nuestro tratamiento puede efectivamente corregirlos“.

Basados en parte de los resultados del equipo, cuales aparecen en la portada en-linea del 12 de Julio en “Genes and Development”, Isis seleccionó como “Droga Candidata” a una droga Antisentido para mover hacia adelante el desarrollo de un tratamiento para la AME.

AME es la mayor causa de muerte en niños por causa genética y tiene limitadas opciones de tratamiento. “Con el Laboratorio del Dr. Krainer en el CSHL, hemos hecho progresos significativos en identificar una droga candidata y conducir estudios tempranos preclínicos para acceder este potencial terapéutico“, dijo Frank Bennett. Vice Presidente Senior de Desarrollo en la Farmaceutica ISIS. “Estamos comprometidos a avanzar este programa hacia la fase clinica“.

AME es causado por niveles insuficientes de una proteina llamada Survival of Motor Neuron (SMN) en la medula espinal, los cuales se consumen y pierden el control de los músculos. El gen SMN1, el cual produce la proteina SMN, falta o está mutada en pacientes de AME. Los humanos poseen un segundo gen productor de SMN llamado SMN2, pero este gen de respaldo es insuficiente, lo cual produce muy poca proteina SMN funcional. Esta deficiencia proviene de un error que ocurre durante el “Splicing” (Corte y Empalme), un proceso de edición molecular que entra en acción despues de que el gen de ADN es copiado dentro del ARN.

Normalmente, esta molecula ARN recién copiada es editada, o cortada, para producir una producción de proteina funcional. La maquinaria celular  incluye enzimas de “Corte y Empalme” las cuales “cortan” pequeños trozos de RNA innesesarios llamados Intrones los cuales son “empalmados” con los trozos restantes escenciales llamados Exones. En el caso del gen SMN2, el complejo de empalme salta por error un exon.

Persuadiendo a las celulas del paciente para que incluyan eficientemente este exon, en vez de saltarlo, se espera que disminuya la severidad de los sintomas de la AME“, explicó Krainer. “Nuestra estrategia es mejorar la inclusión del exon desorganizando u ocultando “Silenciadores de Corte y Empalme” en las regiones de RNA dentro o alrededor del exon que dificultan su reconocimiento por parte de la maquinaria de empalme de la célula, lo cual promueve su omisión. “

Desde hace muchos años, el equipo de Krainer y sus colaboradores en Isis, han desarrollado y probado moléculas sintéticas de ASOs, las cuales han sido programadas para enlazarce a cualquier pieza de RNA de acuerdo a su objetivo de secuencia de nucleotidos de RNA o “letras” de su código genético. Comparando cientos de ASOs que dieron en el blanco en varias regiones dentro o cerca el exon saltado en el SMN2 de RNA, el equipo apuntó a un ASO que mejora de forma óptima la inclusión del exon y asi la producción funcional de la proteina SMN.

Nosotros primero demostramos que este ASO corrige el Corte y Empalme del gen SMN2 en la probeta y en las células de los pacientes cultivadas en el laboratorio“, dijo el Investigador del CSHL Yimin Hua, Ph.D., quién lideró este trabajo en el laboratorio del Dr. Krainer. En el 2008, este equipo inyectó esta molecula ASO dentro del torrente sanguíneo de ratones diseñados para portar el  gen humano SMN2 los cuales muestran los síntomas del AME tipo III. Este régimen corrigió el Corte y Empalme del gen SMN2 en el hígado y riñones de los animales pero no en las neuronas de la médula espinal,  – que es donde más se necesitan – debido a que los ASOs fallaron al atravesar la barrera de Sangre-Cerebro y así entrar en la médula espinal.

Los colaboradores han superado esta limitación mediante la entrega directa ASO en el sistema nervioso central de los animales, una ruta común en la administración de otras drogas como los agentes de la quimioterapia. La infusión de ASO en el líquido que rodea el cerebro y la médula espinal dio lugar a un fuerte incremento en los niveles de proteína SMN en las neuronas motoras individuales a lo largo de la médula espinal de los ratones con AME tipo III.

Este efecto persistió por medio año despues de finalizado el tratamiento, indicando que el ASO es extremadamente estable“, explicó Krainer. ” y algo igualmente importante, ninguno de los ASO probados desencadenó toxicidad o inflamación en ninguno de los ratones probados.”

Ratones con el AME tipo III típicamente desarrollan necrosis –La muerte de células y destrucción del tejido– en la edad adulta. Aunque ellos no muestran debilidad muscular, estos animales empezaron a perder sus colas y orejas alrededor de 3 a 4 semanas despues de nacer, con la pérdida total unas semanas después. Al probar la habilidad de los ASOs para prevenir estos sintomas, los cuales fueron clinicamente observados en algunos niños con la forma mas severa de la AME (Tipo I), el quipo trató ratones neonatales o embriones con 15 dias de edad con una simple inyección de ASO.

Este tratamiento previno la necrosis de cola y orejas tanto en los ratones neonatales como los embriones, los cuales llegaron a la edad adulta con colas y orejas normales. Los investigadores sugieren que el proveer el ASO terapéutico al sistema nervioso de los animales, los cuales recuperaron los niveles de la proteina SMN,  se puede prevenir el deterioro neuronal, debilitamiento muscular y los problemas vasculares en la cola y las orejas.

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El trabajo de los colaboradores fué generosamente apoyado por la Asociación de la Distrofia Muscular.

“Antisense correction of SMN2 splicing in the CNS rescues necrosis in a Type III SMA mouse model,” aparece en línea, en Genes and Development del 12 de Julio del 2010.

Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) es privado, sin fines de lucro de investigación y centro de educación a la vanguardia de los esfuerzos de la biología molecular y la genética para generar conocimientos que redunden en mejores diagnósticos y tratamientos para el cáncer, enfermedades neurológicas y otras causas principales del sufrimiento humano.

  1. agosto 19, 2010 a las 8:44 pm

    yo como madre de un angel con sma lespido con todo mi corazon que le echen todas las ganas del mundo a encontrar la cura ustedes y dios son la unica esperansa para muchas personas como yo que nos encontramos sufrien cadadia de nuestravida al ber como nuestros bebes subren esta enfermedad que los acaba cadadia. yo pienso en el futuro y se que ustedes pueden nose rindan piesnsen en cada uno de estos angeles que sufren. mi bebe es tipo 1

  2. agosto 24, 2010 a las 3:55 pm

    Hola alejandra, se que no es fàcil para nosotros como padres de niños con AME, sobrellevar esta enfermedad. Hay que pedirle mucho a Dios para que los investigadores encuentren pronto la cura para esta enfermedad. Muchos saludos para ti y tu bebe.!

    Fernando

  3. luis roberto
    septiembre 27, 2010 a las 7:58 pm

    LE PIDO A DIOS POR QUE SE QUE EXISTE, QUE ILUMINE A TODOS Y CADA UNO DE LOS INVESTIGADORES QUE TRABAJAN EN ESTE PROYECTO PARA QUE NO DESMAYEN EN SUS INVESTIGACIONES Y ENCONTRAR UNA PRONTA APLICACIÓN EN LOS SERES HUMANOS, YO TAMBIÉN TENGO UNA PEQUEÑA HIJA DE 3 AÑOS CON ATROFIA MEDULAR ESPINAL, Y EMOCIONALMENTE ESTOY DESTRUIDO, CUANDO MI HIJA ME PREGUNTA QUE PORQUE ELLA NO PUEDE CORRER O SALTAR, NO SE COMO EXPLICARLE SU PADECIMIENTO. DIOS LES BENDIGA

  4. Magalys Chaviano Moreno
    mayo 16, 2011 a las 2:34 pm

    Tenemos un niño Oscar Alejando de 8 meses de edad que padece de AME y estamos realmente destruidos, rogamos a Dios le de todo el conocimiento a estos investigadores para que den con la solucion de esta terrible enfermedad.
    Que Dios los Bendiga a todos.

    • mayo 27, 2011 a las 9:35 am

      Hola Magalys, esas son nuestras oraciones diarias. Yo confío que si va a llegar la cura para nuestros hijos!!!

  5. fabiola
    diciembre 29, 2011 a las 9:56 pm

    hola tengo a mi hijo con ame el tiene 3años,quiciera saber como van con las investigaciones ,o como les podemos ayudar ,.Yo tengo a mi hijo internado hace a años internado ,por eso quiero ayudar para sacar a mi hijo a delante .

    gracias

    mi correo es fabiola771@live.com.mx

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  1. octubre 1, 2014 a las 3:11 am

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