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Terapia Genética ayuda a ratones con SMA.

Científicos de cuatro instituciones de los EE.UU. han utilizado con éxito la terapia génica para el tratamiento de ratones jóvenes con una enfermedad severa parecida a la Atrofia Muscular Espinal (SMA). Los resultados del estudio fueron publicados en línea 28 de febrero 2010, en la revista Nature Biotechnology.

Los ratones recién nacidos que recibieron el tratamiento, demostraron una función motora casi normal (movimiento) y mejor envio de señales del cerebro a los músculos, así como un aumento dramático en la  supervivencia,  viviendo la mayoría por encima de 250 días en comparación con los ratones no tratados, que tenían una esperanza de vida promedio de 15 días. (Ninguno de los animales tratados han sucumbido a la SMA hasta ahora.)


Cuanto antes se administre la terapia, mejor será el resultado. No se observó efecto alguno del tratamiento de
terapia genéticaica administrado a ratones afectados por SMA de 10 días de edad.


“Estamos muy entusiasmados con estos resultados, ya que es el primer informe de la terapia post-natal que se traduce en una extensión tan enorme de esperanza de vida en el modelo de ratón con SMA severo,” dijo el miembro del estudio Brian Kaspar, un científico de investigación de Nationwide
Children’s Hospital y la Universidad Estatal de Ohio, en Columbus, Ohio, y un becario de la MDA para trabajos relacionados con la  terapia génica. “Tenemos animales que viven hasta 250 días de edad, que es notable, ya que ningún otro tratamiento ha logrado jamás una prolongación de la supervivencia como esta”

Acerca de los nuevos hallazgos

Este estudio utilizó tres enfoques, de los cuales todos habían tenido éxito individual, pero no habían sido previamente combinados. Estos planteamientos fueron la inserción del gen SMN, el uso de un transportador de AAV9 viral y administración intravenosa del gen transportador  al sistema nervioso central.
Los genes y SMN1 SMN2, localizados en el cromosoma 5, contienen instrucciones para la producción de la necesaria (SMN)  proteína que es deficiente en la SMA.
Los investigadores envasadoron instrucciones genéticas de SMN en el caparazón de un virus llamado virus del tipo 9 virus adeno-asociado, o AAV9. El virus fue vaciado de todos sus propios genes, haciéndola incapaz de replicarse, y se inyecta en las venas de ratones afectados por el SMA, que tenían entre 1 a 10 días de edad.
Diez días después de la inyección, el análisis demostró que AAV9 alcanzó su objetivo: neuronas motoras de la médula (células nerviosas que controlan los músculos). Los niveles elevados de proteína SMN se encuentran en el cerebro, la médula espinal y los músculos de los animales tratados.
“En pocas palabras, nos está conduciendo el gen en las células”, dijo Kaspar.
La función motora en los ratones tratados con SMN se mantuvo, con las mediciones realizadas a los 18 días de edad demuestra que sus habilidades físicas coincidían con las de ratones sin la enfermedad. En 90 días, las conexiones nerviosas nervio-a-músculo fueron observados en estos ratones también. No habia disponibles ratones con SMA de esta edad para su comparacion, debido a su corto tiempo de vida.


” Ventana de oportunidad “

Para determinar si la edad afecta la respuesta a la terapia, los investigadores trataron grupos de ratones afectados por el SMA en edades comprendidas de 2 , 5  y 10 días, y se evaluaron los efectos sobre el peso corporal y la supervivencia. Los ratones que recibieron inyecciones a los 2 días de edad, demostraron una mejora en la funcion nerviosa y motora  y en  la supervivencia. Los inyectados a 5 días de edad demostraron muchas menos mejoras significativas, sobreviviendo a un promedio de 15 días, y los ratones tratados con 10 días de edad, no recibieron ningún beneficio.


Los resultados indican que una “ventana de oportunidad” existe en individuos a los que de les ha inyectado por via intravenosa el AAV9 a muy corta edad, logrando obtener optimos beneficios terapeuticos.


Los resultados del estudio sugieren que “dos puntos críticos”, dijo el miembro del estudio Arthur Burghesen la Ohio State University. “En primer lugar, SMA no es un trastorno de desarrollo temprano prenatal, por lo tanto, la correccion  del SMN  puede tener  efecto, cuando fue inyectado después del nacimiento en estos ratones. En segundo lugar, la conexión del nervio al músculo se corrige y funciona de forma normal”.
(Los ratones afectados por SMA utilizados en el estudio se desarrollaron en el laboratorio de Burghes.)

AAV9 da en el blanco.


Para ayudar a que el tratamiento se logre utilizar en los ensayos clínicos en seres humanos, los investigadores probaron la capacidad del transportador AAV9 viral para llegar a la médula espinal en un primate no humano que no tienen alguna forma de SMA.
Se inserta el gen de la proteína fluorescente verde (GFP), comúnmente utilizados para medir la capacidad de un método de transporte para entregar un gen a su objetivo, en el vehículo de entrega AAV9 y administrado a un mono macaco, por vía intravenosa. El análisis realizado después de 15 días reveló una extensa actividad de GFP en la médula espinal, indicando una liberación sistémica exitosa.
“Y finalmente, estamos tratando de determinar si vemos el mismo potencial para apuntar las neuronas motoras y otros tipos de celulas de especies más grandes y cercanas a los humanos”, dijo Kaspar. “Tenemos excelentes resultados en un primate no humano cuando el virus fue inyectado en un día de vida. Ahora estamos tratando de determinar el punto de tiempo en el que podemos dirigir las neuronas más eficientemente.”
Kaspar señaló que el equipo también está trabajando para establecer la seguridad de este método de terapia genética particular, mediante la administración de la terapia a los roedores y otras especies más grandes. La información obtenida de estos estudios será “crucial” y  la evidencia tambien cuando se trata de convencer a lla FDA de los EEUU. para aprobar el tratamiento para los ensayos clínicos en humanos, dijo.
“Hemos reunido a un buen grupo clínico de trabajo y están llevando a cabo estos estudios para determinar la seguridad, la dosis y “ventana de oportunidad” que tenemos, previstos en  los primeros ensayos clínicos”, lo dijo el miembro del estudio Kevin Foust, un científico de investigación que tambien trabaja en el Nationwide Children’s.
“También estamos trabajando para desarrollar un mejor virus que sea capaz de atacar las neuronas motoras en ratones más viejos y los primates no humanos a fin de extender [la] terapia potencial para los pacientes mayores.”

Significado para las personas con SMA
Los ensayos clínicos en seres humanos, son necesarias antes de que la  Agencia de Alimentación y Fármacos de EE.UU. (FDA), pueda considerar esta técnica como un tratamiento para pacientes con SMA. Los resultados positivos de las pruebas en el mono, deberían ayudar a allanar el camino para tales procesos, ya que  la similitud genética de los animales a los seres humanos, indican una mayor probabilidad de que el método de entrega pueda funcionar en seres humanos.
Un factor importante que los investigadores tendrán que estudiar al refinar este tipo de tratamiento para los seres humanos, es la posibilidad de rechazo por el sistema inmune, que a veces es un problema cuando una proteína faltante se reemplaza. Las personas con SMA pueden  producir por si solas algo de  proteína SMN, por lo que el sistema inmune ya se se ha encontrado con esa proteina antes, siendo  probable que lo acepten sin luchar. Se desconoce, sin embargo, si el cuerpo generará una respuesta inmunológica al virus AAV9, vehículo utilizado para transportar el gen SMN.
La muy temprana “ventana de oportunidad”  para obtener resultados, pone un mayor énfasis en la evaluación del recién nacido para la detección precoz de la enfermedad. Una prueba de ello existe, pero el costo es alto y no se administra rutinariamente a los recién nacidos.


Papel de la MDA
A pesar de que la MDA no financió este proyecto en específico, Kaspar ha recibido financiamiento de la  MDA en el pasado por un estudio que mostró de manera eficiente los objetivos AAV9.
Además, señaló que en  el pasado el financiamiento de la MDA a Burghes “fue instrumental en la creación de los ratones SMA que se utilizaron para probar esta nueva terapia prometedora”. Burghes actualmente tiene una subvención de la MDA para el trabajo en la investigación SMA.

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